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肝癌的射波刀治疗发布时间:2017-03-06

发布日期:2016-01-20 16:23:19

每年全球有超过50万人被诊断为肝细胞癌(原发性肝癌)。肝癌为男性第五大常见肿瘤,在女性常见肿瘤中居第七位,其发病率男性是女性的三倍(Parkin DM,2001)。肝细胞癌多见于40岁以上的人,而发病的高峰年龄约为70岁。原发性肝癌患者大部分发生在流行性乙型肝炎(HBV)和丙型肝炎(HCV)高发地区,如东南亚和撒哈拉以南非洲。而且同时感染两种病毒的患者罹患肝细胞癌的可能性更高。另外,发生肝细胞癌的主要危险因素还包括酒精性肝病,肥胖,自身免疫性肝病,Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪肝等。在全球,肝细胞癌的这些危险因素具有地域、种族和民族特异性,而且由于这些危险因素的存在,80%-90%的肝细胞癌患者同时合并进行性肝硬化。
    肝细胞癌患者的预后很差,平均寿命为6-20个月。近年来,由于临床分期和筛查技术的进展可提高早期患者的生存率。经手术切除的早期原发性肝癌患者的五年生存率可达89%-93%(Bruiix J, 2006)与此相反,进展期肝癌且同时合并有严重肝脏疾病和肝硬化等并发症患者的预后则未得到显著改善。
    根据美国肝病研究学会(AASLD) “肝细胞癌的治疗” 的实践指南,手术切除、肝移植和经皮穿刺治疗是极早期和早期肝癌患者(Child-Pugh A,肿瘤直径 < 3cm)极有效的治疗手段(Bruiix J, 2005)。而对局部晚期患者(多发结节,非全身性)推荐行经肝动脉化疗栓塞治疗,但是对于晚期且还未到终末期的这部分患者,AASLD则推荐新疗法的使用,如立体定向放射治疗(SBRT)。

肝癌的立体定向放射治疗
    立体定向放射治疗(SBRT)是一种局部治疗肝癌的新方法。SBRT陡峭的放射剂量梯度提供了较为适形的等剂量曲线分布,与传统的放射治疗技术及三维适形放射治疗技术相比,可将更高的照射剂量更安全、更精确的照射至肝癌病灶区,同时正常肝组织及病灶临近器官则接受较低的照射剂量,从而提供一种更安全、更有效的治疗选择(Blomgren H, 1995; Lax I, 1994)。
    Herfarth等人报道了一项Ⅰ/Ⅱ期SBRT治疗肝癌的研究结果。本研究中60枚肝癌病灶接受单次14-60Gy的照射剂量,中位肿瘤大小为10cc。所有患者均完成治疗且未发现4-5级不良反应。11例患者在放射治疗后1-3周出现间断的纳差或轻微的恶心,无患者出现临床可测的放射性肝病。6个月、12个月及18个月的总体局部肿瘤控制率分别为75%、71%及67%。接受单次照射剂量为22-26Gy的患者,按肿瘤大小分层分析后(>15cc和<15cc< span="">)肿瘤的局部控制率并无统计学差异(Herfarth KK,2001)。
    Tse RV等人的研究显示对于手术不可切除的原发性肝癌患者,可安全给予6次分割的SBRT个体化治疗。在他们的研究中,41例患者包括31例无法手术切除的Child-Pugh A 的原发性肝癌患者和10例肝内胆管细胞癌患者,完成6次分割的SBRT个体化治疗。5例(12%)患者发生3级的肝酶较基线水平异常升高;中位肿瘤体积为173cc (9-1913 cc),中位放射治疗剂量为36.0 Gy(24-54 Gy)。SBRT治疗后3个月内,无患者出现放射性肝病或治疗相关的4/5级不良反应。7例患者(5例原发性肝癌,2例肝内胆管癌)的肝功能从Child-Pugh A级降至Child-Pugh B级。原发性肝癌和肝内胆管细胞癌患者的中位生存期分别为11.7个月(95%CI为9.2-21.6个月)和15.0个月(95%CI为6.5-29.0个月)(Tse RV et al, 2008)。
    Cárdenes HR等人的研究结果显示,对于经充分选择的原发性肝癌患者,SBRT是一种无创、简便易行且安全的治疗方法。在此研究中,纳入17例原发性肝癌患者(CTP A和CTP B,不可切除,1-3个病灶,肿瘤最大径6cm以下),照射剂量从36至48Gy(12至16Gy/次)不等。2例CTP-B患者接受照射剂量42Gy(14Gy/f)出现3级肝脏不良反应反应。1例CTP-B患者接受40Gy/5f(8Gy/f)放射治疗方案后出现进行性肝衰竭。在随访的6个月中,与3级或更严重肝脏不良反应反应或死亡相关的唯一因素为CTP评分(p=0.03)。在所有患者中,6例患者接受了肝移植。10例患者存活且没有进展,其中位随访期为24个月(10-42个月),局部控制率/稳定率为100%,1年及2年的总生存率分别为75%及60%(Cárdenes HR, 2010)。
    Mendez Romero的研究评价了SBRT治疗原发性和转移性肝癌的可行性、不良反应和肿瘤反应。纳入25例不适合其它局部治疗的患者,11例原发性肝癌患者的45个病灶接受治疗。中位随访时间为12.9个月(0.5-31个月),中位病灶大小为3.2cm(0.5至7.2cm),中位病灶体积为22.2 cc(1.1至322 cc)。有转移的患者、无肝硬化的患者及伴有肝硬化且直径<4cm< span="">的患者接受12.5Gy*3f的治疗,直径≥4cm且伴有肝硬化的患者接受的照射剂量为5Gy*5f或10Gy*3f,等剂量线为65%。2例原发性肝癌患者和2例有转移的患者病灶局部治疗失败。全部入组患者1年和2年的局部控制率分别为94%和82%。4例患者出现3级以上急性不良反应;1例Child B级的患者出现了肝衰竭同时合并感染而死亡(5级);2例转移性患者出现3级r-GGT的升高,还有1例患者出现3级的乏力。1例有转移患者出现3级门脉高压和黑便的晚期不良反应。鉴于以上结果显示SBRT具有可接受的不良反应反应及良好的局部控制率,从而证实SBRT治疗原发性肝癌及转移性肝癌的可行性 (Mendez Romero A , 2006)。
    仔细探究这些研究结果进一步显示,采用20-60Gy/1-5次大分割放疗治疗肝癌,在治疗后的前6个月可以控制90-100%的肿瘤生长,在治疗后18个月时可控制约70-90%的肿瘤生长。在这些患者中,其生存率从6个月的80-95%至18个月的40-70% (Schefter TE, 2005; Fuss M, 2004; Herfarth KK, 2003; Katz AW, 2007;Kavanagh BD, 2007; Schefter TE, 2007)。几乎没有出现严重的急性或晚期不良反应的报道,不良反应与周围器官的受照射剂量直接相关 (Mendez Romero A,2006; Tse RV, 2008; Kavanagh BD, 2007)。其中某些研究限制了治疗病灶的大小为5cm或6cm,甚至更小(Herfarth KK, 2001; Wada H, 2004; Kavanagh BD, 2007),更小的病灶可能进一步提高疗效,但对此还无明确的定论(Wada H,2004)。这些研究中的患者在放射治疗前、后常常接受了化疗,但这个因素无法控制,且化疗对局部控制率、生存和不良反应反应的作用也难以衡量。放射治疗技术治疗原发性肝癌的数据非常匮乏。Takeda 等人报道14例患者接受TACE联合SBRT治疗,SBRT采用5-7次的分割方案, 1例出现局部复发,无患者出现3级及以上的不良反应反应。

射波刀(CyberKnife®)和同步呼吸追踪系统(Synchrony®)
    射波刀机器人放射外科手术系统(Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA)是实现立体定向放射治疗的先进平台。1999年7月,Accuray 公司(Sunnyvale,CA)获得美国FDA的批准,可采用射波刀提供治疗计划,影像引导立体定向放射手术和精确放射治疗治疗脑、颅底、颈椎到胸椎和头颈部的病灶的肿瘤及其他疾病。2001年8月10日,Accuray 公司得美国FDA的批准,可采用射波刀治疗体部部位的病灶、肿瘤及某些存在放射治疗指征的情况。采用同步呼吸追踪系统® (Accuray Incorporated,Sunnyvale, CA),使射波刀在治疗过程中可以持续追踪由于呼吸运动导致的肿瘤运动。运用持续肿瘤追踪技术,可使肝脏由于运动所致的不确定区域外扩减少,这可能使之成为一项安全有效的治疗方式。射波刀无支架的特性和持续的影像追踪系统,可降低对运动受限的需求,增加了接受治疗患者的舒适度和有效性。

    已进行的多项研究采用射波刀立体定向放射治疗肝癌并取得满意的效果。Mirabel等人采用射波刀立体定向放射治疗技术、40-45Gy/ 3次的放射治疗分割方案治疗69例复治的预后不良的肝癌患者,其中,44个肿瘤病灶是肝转移灶,27个来自于原发性结直肠癌,中位肿瘤大小为3.4cm(0.6-8.3cm)。仅有6%的患者出现3级及以上的不良反应反应,1年的总生存率为94%。此外,Kim等治疗10例无法手术切除的结直肠癌肝转移的患者,放射剂量为36-51Gy /3f,中位随访时间为12个月(7-49个月)。所有患者的3年总生存率为40%,3年局部控制率60%。这些研究证明,采用射波刀同步呼吸肿瘤追踪系统为肿瘤体积较大且无法手术切除的肿瘤高危患者提供安全的治疗措施,并且与其他SBRT技术相比,显示出有效的局部控制、无进展生存和总生存率。